2019年抗结核药物性肝损伤诊治指南发布！

医脉通临床指南 2023-05-19

在抗结核治疗过程中可能会出现各种不同类型的药物不良反应，其中以抗结核药物性肝损伤（ATB-DILI）最为多见，危害性最大，也是我国药物性肝损伤常见原因之一。
中华医学会结核病学分会组织相关专家共同制定了《抗结核药物性肝损伤诊治指南（2019年版）》，对ATB-DILI的定义、危险因素、发生机制、病理表现、临床分型和表现、诊断、处理等多个方面进行了阐述，为ATB-DILI的规范诊治提供了重要的指导。

确诊病例的诊断标准

有使用可能引起肝损伤的抗结核药物史，且发生时间与DILI发病规律一致，多数肝损伤发生在抗结核药物使用后5 d至2个月，有特异质反应者可在5 d内发生。
临床过程：停药后异常肝脏生化指标迅速恢复提示DILI的发生：肝细胞损伤型患者血清ALT峰值水平在8 d内下降>50％为高度提示，在30 d内下降≥50％为重要提示；胆汁淤积型患者血清ALP或总胆红素峰值水平在180 d内下降≥50％为重要提示。
必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。
再次用药反应阳性：再次用药后出现肝功能损伤。
符合上述诊断标准中第(1)、(2)和(3)项，或前3项中有2项符合，加上第(4)项，均可确诊为ATB-DILl。

DILI的严重程度分级

0级(无肝损伤)：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。
1级(轻度肝损伤)：血清ALT和(或)ALP呈可恢复性升高，总胆红素<2.5倍ULN(42.8 μmol/L)，且INR<1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。
2级(中度肝损伤)：血清ALT和(或)ALP升高，总胆红素≥2.5倍ULN，或虽无总胆红素升高但INR≥1.5。上述症状可有加重。
3级(重度肝损伤)：血清ALT和(或)ALP升高，总胆红素≥5倍ULN(50 mg／L或85.5μmol／L)，伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。
4级(ALF)：血清ALT和(或)ALP水平升高，总胆红素≥10倍ULN(171 μmol／L)或每日升高≥10mg／L或17.1 μmol／L，INR≥2.0或PTA<40％，可同时出现腹水、肝性脑病或与DILI相关的其他器官功能衰竭。
5级(致命)：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

DILI诊断推荐意见

ATB-DILI临床诊断应结合用药史、临床特征和肝脏生物化学指标动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进行综合分析。肝脏活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断(1 B)。
根据肝损伤的发生时间、临床过程、再次用药反应以及有无其他原因等确定诊断。推荐RUCAM因果关系评分量表作为ATB-DILI临床诊断的应用量表(1B)。
完整的ATB-DILI临床诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果及严重程度分级(1B)。
有基础肝病背景或存在多种肝损伤病因的患者，在诊断ATB-DILI时应慎重，需排除原有肝病的发作和加重，仔细甄别肝损伤的最可能原因，以便正确治疗(1B)。

DILI预防和治疗推荐意见

有高危因素的患者需谨慎选用抗结核药物，尽量少用或慎用肝损伤发生频率较高的抗结核药物(1B)。
建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗，但对无高危因素的患者常规给予预防性保肝治疗是否能减少ATB-DILl的发生尚缺乏证据(2B)。
DILI的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型DILI可减少药物剂量(1A)。
对于抗结核药物所致DILI，专家推荐：
(1)仅ALT<3倍ULN，无明显症状，密切观察下保肝治疗，酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物；
(2)ALT≥3倍ULN，或总胆红素≥2倍ULN，停用有关抗结核药物，密切观察下保肝治疗；
(3)ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥3倍ULN，立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗(2B)。
目前保肝药物主要有甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽、双环醇、水飞蓟素、硫普罗宁；降低胆红素的药物主要有熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、茴三硫；降酶的药物主要有联苯双酯(2B)。
糖皮质激素宜用于治疗免疫机制介导的DILl，但需严格掌握适应证，充分权衡治疗获益和可能的风险，避免结核病病情加重(1B)。
重度肝损伤及肝衰竭在上述治疗的基础上，可选用N-乙酰半胱氨酸及促肝细胞生长素，必要时可用人工肝、人工肾支持疗法或肝移植(1A)。
在肝功能恢复中(后)应根据患者的肝损伤程度、有无肝损伤相关危险因素和结核病严重程度等进行综合判断，合理添加抗结核药物(2B)。